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Pathogenese

Für TTP-PatientInnen sind im Wesentlichen zwei Faktoren von großer Bedeutung: 

  1. der von-Willbrand-Faktor (vWF) 
  2. die von-Willebrand-Faktor spaltende Protease (vWF-Protease).

Der von-Willebrand-Faktor (vWF) ist ein Protein, das im Endothel gebildet wird. Er entsteht dort als ultralanges vWF-Multimer. Im Fall von Gefäßläsionen, wie zum Beispiel bei einem Infekt, werden diese ultralangen vWF-Multimere vermehrt produziert. 

Normalerweise werden diese ultralangen vWF-Multimere durch die vWF-Protease (eine Zink--Metallo-Prote(in)ase, auch vWF-cleaving protease genannt) noch direkt am Endothel gespalten. 

Die vWF-Protease wiederum wird produziert von einem Gen, das auf dem 9. Chromosom liegt und den Namen "ADAMTS13-Gen" trägt. Das ADAMTS13-Gen kodiert normalerweise die Zink-Metallo-Prote(in)asen, die die vWF-Multimere spalten.

Auch bei TTP-PatientInnen wird der vWF im Endothel gebildet. Allerdings ist das ADAMTS13-Gen, das die spaltende vWF-Protease produziert, defekt. Es existiert bei TTP-PatientInnen laut Levy und Ginsburg in einer von zwölf verschiedenen Mutationen, die nur ineffektive vWF-Proteasen erzeugen.

Kommt es nun zum Beispiel aufgrund einer entzündlichen Reaktion der Gefäße zu einer vermehrten Entwicklung von ultralangen vWF-Multimeren, können diese bei TTP-Betroffenen aufgrund der mangelnden vWF-Protease-Aktivität nur ungenügend oder gar nicht gespalten werden.

Im Gegensatz zu den gespaltenen und damit harmlosen vWF bei gesunden Menschen haben bei TTP-PatientInnen die ultralangen vWf-Multimere im Wesentlichen zwei negative Eigenschaften:

  1. Sie sind "klebrig" und führen zu Thrombozytenaggregation.
  2. Aufgrund ihrer großen Scherkraft spalten sie Erythrozyten.

Durch diese negativen Eigenschaften entstehen folgende Probleme im Körper:

  1. Thrombotische Mikroangiopathie 
    Durch die Thrombozytenaggregation und die ultralangen vWF-Multimere kommt es zu einer (Teil-)Okklusion der Arteriolen (Thrombotische Mikroangiopathie). Die Folgen sind Ischämie, Organinfarkte und neurologische Störungen.
  2. Mikroangiopathische , hämolytische Anämie
    Aufgrund der Größe der vWF-Multimere sind die Erythrozyten verstärkter Scherkraft ausgesetzt. Sie werden gespalten. 
    Dieser Prozess wird durch folgenden Zusammenhang noch zusätzlich verstärkt: 
    Wegen der Thrombozytenaggregation kommt es zu Lichtungseinengungen in den Gefäßen. Die Blutgefäße werden also enger, was zu einer erhöhten Flussgeschwindigkeit der Erythrozyten führt (Mikroangiopathische, hämolytische Anämie). Dadurch wiederum kommt es zu einer noch schnelleren Spaltung der Erythrozyten an den ultralangen vWF-Multimeren.
  3. Thrombozytopenie
    Da die meisten Thrombozyten bei der Thrombozytenaggregation verbraucht werden, sind zu wenig freie Thrombozyten vorhanden, so dass sich schnell Hämatome bilden.
  4. Gefäßläsionen
    Zur vermehrten Ausschüttung von ultralangen vWF-Multimeren kommt es im Falle von Gefäßläsionen der Endothelien. Werden diese Multimere nicht direkt am Endothel durch die vWF-Protease gespalten, zerstören sie nicht nur die Erythrozyten, sondern sie können aufgrund ihrer Größe und der Mikrothrombusbildung die Organversorgung stören und schädigen außerdem noch das Organ selbst.

 

Kn, inhaltlich überprüft durch Prof. Dr. med. Scharrer

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